Este movimiento hundía sus raíces en elementos de la tradición católica medieval, como el movimiento de la Devoción moderna en Alemania y los Países Bajos, que era una piedad laica antieclesiástica y centrada en Cristo. Además, la segunda generación del humanismo la siguió en gran medida. Comenzó con la predicación del sacerdote católico agustino Martín Lutero, que revisó las doctrinas medievales según el criterio de su conformidad a las Sagradas Escrituras. En particular, rechazó el complejo sistema sacramental de la Iglesia Católica medieval, que permitía y justificaba exageraciones como la "venta de indulgencias", según Lutero, un verdadero secuestro del Evangelio, el cual debía ser predicado libremente, y no vendido.

La Reforma Protestante dependió del apoyo de algunas autoridades civiles para poder reformar iglesias cristianas de ámbito estatal (posteriormente iglesias nacionales). Los grandes exponentes de la Reforma Protestante fueron Martín Lutero y Juan Calvino.

El fundador de la Reforma Protestante fue el monje católico agustino alemán Martín Lutero, quien ingresa en 1507 en la orden religiosa de los agustinos.

En el convento católico, Lutero prosiguió sus estudios y se convirtió en un experto en la Biblia y en los autores cristianos medievales; llegó a ser un doctor universitario y se le contrató para dar clases en la nueva universidad de Wittenberg, que entonces era la capital del ducado de Sajonia. A partir de la revitalización que vivió el Sacro Imperio Romano Germánico desde que Otón I el Grande se convirtiera en emperador germánico en el 962, los papas y emperadores se vieron involucrados en una continua contienda por la supremacía en los asuntos temporales y terrenales.

Este conflicto concluyó, a grandes rasgos, con la victoria del Papado, pero creó profundos antagonismos entre Roma y el Imperio Germánico, que aumentaron durante los siglos XIV y XV. La animosidad provocada por los impuestos papales y por la sumisión a los delegados pontificios se extendió a otras zonas de Europa. En Inglaterra, el principio del movimiento para lograr una independencia absoluta de la jurisdicción papal empezó con la promulgación de los estatutos de Mortmain (1279), Provisors (1351) y Praemunire (1393), que redujeron, en gran medida, el poder de la Iglesia Católica en el control del gobierno civil sobre las tierras, en el nombramiento de cargos eclesiásticos y en el ejercicio de la autoridad judicial.

En este tiempo estalló un gran escándalo en Alemania a causa de la cuestión de las indulgencias (documento que exime al alma del paso por el purgatorio). Muchos consideraron esta práctica como un abuso escandaloso y la culminación de una serie de prácticas anticristianas fomentadas por el clero católico, pero será Lutero el primero que expondrá públicamente su opinión contraria a la venta de indulgencias y a toda la doctrina que la sustentaba.

Para Lutero, la venta de indulgencias era una estafa y un engaño a los creyentes con respecto a la salvación de sus almas. En 1517, Lutero clavó en la puerta de la iglesia de Wittenberg sus 95 tesis, en las que atacaba la venta de indulgencias y esbozaba lo que sería su doctrina sobre la salvación solo por la fe. Este documento es conocido como Las 95 tesis de Wittenberg y se consideró el comienzo de la Reforma Protestante.

Las 95 tesis se difundieron rápidamente por toda Alemania gracias a la imprenta, y Lutero se convirtió en un héroe para todos los que deseaban una reforma de la Iglesia Católica. En algunos lugares hasta se iniciaron asaltos a edificios y propiedades de la misma Iglesia Católica. Por sus 95 tesis, Lutero se había convertido en el símbolo de la rebelión de Alemania contra lo que ellos consideraban prepotencia de la Iglesia Católica. Lutero arriesgaba además su vida, ya que podía ser declarado hereje por la jerarquía eclesiástica y ser condenado a la hoguera.

Al principio, la Iglesia Católica no dio demasiada importancia a las ideas de Lutero, ni a sus ataques contra la doctrina de salvación por las obras, pero muy pronto tuvo que reaccionar ante las noticias que llegaban de Alemania, de que gran parte de la gente estaba desafiando el dominio de la Roma papal.

Lutero continuó atacando la venta de indulgencias y la doctrina que sustentaba tal práctica mediante escritos que la imprenta difundía por toda Alemania. Lutero hacía un llamamiento a la nobleza alemana para que negase obediencia al Papa y apoyase una reforma de la Iglesia Católica alemana; afirmaba también, de acuerdo a su interpretación de la Biblia, que todos los cristianos eran sacerdotes sin necesidad de ninguna ordenación especial y negaba la autoridad suprema del Papa sobre la cristiandad universal. Lutero criticaba así mismo los numerosos sacramentos de la Iglesia Católica, reduciéndolos a solo dos, que el pensaba eran bíblicamente fundamentados y afirmaba también que los poderes civiles debían tener plena autoridad política sobre la Iglesia Católica. Esto iba más allá de la doctrina de la salvación por la fe y suponía una auténtica amenaza para la Roma papal. Finalmente, el Papa declaró a Lutero un hereje y lo excomulgó, es decir, lo dejó separado de la comunidad de la Iglesia Católica.